理想的凍干針劑外觀應(yīng)是飽滿、潔白、細(xì)膩、疏松多孔的固體。在具體的大規(guī)模生產(chǎn)中,由于工藝技術(shù)參數(shù)復(fù)雜,設(shè)備的操作在一定范圍內(nèi)有靈活性,因而得到的針劑外觀常常不盡如人意,往往會(huì)出現(xiàn)起泡、分層、表面不平整和變色等情況,從而造成極大的經(jīng)濟(jì)損失。
1輔料的選擇
藥液中,除了藥物本身以外,往往加入一定量的賦形劑、穩(wěn)定劑等輔料,如甘露醇、白蛋白、右旋糖配、磷酸鹽等,以改善產(chǎn)品的外觀和穩(wěn)定性。這些輔料種類的選擇影響了藥液的熱工特性,決定了藥液的凍結(jié)過冷度和崩解溫度Tc。
1.1對(duì)過冷度的影響:
在冷凍階段,藥液在冰晶析出以前要承受一定程度的過冷狀態(tài)(約低于冰點(diǎn)5~10攝氏度。當(dāng)冰核出現(xiàn)時(shí),持續(xù)的過冷狀態(tài)將導(dǎo)致藥液中的冰晶極其迅速地生長,在瞬間擴(kuò)展到整個(gè)物質(zhì)團(tuán)塊,成核進(jìn)一步擴(kuò)散,從而形成一個(gè)理想的凍結(jié)結(jié)構(gòu):活性物質(zhì)有規(guī)律地散布于整個(gè)產(chǎn)品中,并出現(xiàn)高度精細(xì)的微小多孔結(jié)構(gòu),整個(gè)結(jié)構(gòu)有規(guī)則并且均一。如果輔料選取不當(dāng),得不到持續(xù)的過冷狀態(tài).將導(dǎo)致由于凍結(jié)速度太慢而在凍品的表面形成一玻璃化的非晶形結(jié)構(gòu),整個(gè)凍品的結(jié)構(gòu)不再均一。而在升華的過程中,由于表面玻璃化的非晶性結(jié)構(gòu)的存在,將使水蒸汽向上流動(dòng)逸出的阻力增加,升華受阻。其產(chǎn)品往往會(huì)在表面或多或少地有一層薄膜或外殼。
1.2對(duì)崩解溫度的影響:
在升華階段,溫度升高到一定數(shù)值,藥液中的結(jié)晶將會(huì)降低剛度,變得有粘性并引起崩解,封閉了冰晶向上升華的微孔,妨礙并阻止了升華的進(jìn)行。由于升華速率減慢,補(bǔ)償由于升華而引起冷卻的熱量過剩,產(chǎn)品開始解凍,出現(xiàn)泥狀物。其產(chǎn)品疏松多孔的結(jié)構(gòu)不再存在而成泥狀,且復(fù)水困難。這一崩解現(xiàn)象開始的溫度即稱為崩解溫度Tc,Tc取決于藥液中各種物料的性質(zhì),與濃度無關(guān)。因此,在選擇輔料時(shí),應(yīng)使藥液混合物有較高的崩解溫度,避免在較低的溫度下發(fā)生崩解而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。顯然,應(yīng)盡可能選擇崩解溫度高的輔料,例如選擇崩解溫度為一2~一4℃的甘露醇,要比崩解溫度為一40℃的山梨醇有利于凍干。
可見,輔料的選擇對(duì)針劑的外觀具有極其重要的作用。
2凍結(jié)速度
一般來說,凍結(jié)速度的快慢對(duì)凍品和產(chǎn)品有一定的影響,相對(duì)比較而言,凍結(jié)速度快,則晶核多,晶型小,凍品結(jié)構(gòu)均一,升華速度快,產(chǎn)品的外觀細(xì)膩,易于保持原有的結(jié)構(gòu),且復(fù)水性好;凍結(jié)速度慢,則晶核少,晶型大,凍品結(jié)構(gòu)的均一性差,升華速度快,凍干后產(chǎn)品的外觀較粗糙,表面常有一層薄膜或硬殼,同時(shí),由于機(jī)械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng),藥物原有結(jié)構(gòu)易受破壞,而且復(fù)水性差。
凍結(jié)速度對(duì)凍干過程的影響比較復(fù)雜,需由試驗(yàn)來優(yōu)化一個(gè)合適的凍結(jié)速度,并以此來選擇冷凍的方法和冷凍的工藝參數(shù)。
3升華干澡階段的品溫
一個(gè)理想的升華于燥階段的品溫的確定應(yīng)能保證傳遞到制品的熱能與升華所耗熱能相平衡。如果傳遞到制品上的熱量太多,則過多的吸熱將導(dǎo)致制品溫度明顯升高,引起制品融化,在真空條件下沸騰,或發(fā)生崩解,使產(chǎn)品在外觀上起泡或成泥狀。同時(shí),過量的熱被制品吸收,還可使制品與容器內(nèi)壁分離,造成介于制品容器間的水燕汽積累,使向制品的熱傳遞嚴(yán)重受阻,從而形成冷凍核。冷凍核溶化后將在制品中產(chǎn)生一個(gè)潮濕的區(qū)域,影響產(chǎn)品的水份含量。如果傳遞的熱量太少,則使冰塊的表面溫度下降而降低升華速度。
4二次干燥階段的品溫
二次干燥階段是指當(dāng)冰晶體全部升華后,制品的溫度逐漸增加,將制品塊狀物表面殘余的吸附水除去的過程。如果該階段品溫過高,持續(xù)時(shí)間過長,雖可降低產(chǎn)品的水份含量,但往往會(huì)造成產(chǎn)品的嚴(yán)重分解或變色。
5、真空度
真空度高,可以促進(jìn)升華的進(jìn)行。但對(duì)一些冰塊較厚的產(chǎn)品,則需向凍干箱內(nèi)充注氣體,破壞真空,形成對(duì)流導(dǎo)熱來向制品供熱。否則,由于供熱不足,升華減緩,通過擱板接觸傳導(dǎo)的熱量相對(duì)過剩,從而產(chǎn)生崩解或沸騰,影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量。對(duì)于厚度較小的產(chǎn)品,由于所需熱量相對(duì)較少,可以不依賴于對(duì)流傳熱,因而真空度可以高一,以獲得較快的升華速度。
由此可見,從輔料的選擇、凍結(jié)速度、品溫的確定到真空度的選擇,都對(duì)凍干針劑的外觀質(zhì)量有影響。由于藥物本身性質(zhì)的多樣性,目前還沒有一個(gè)成熟的理論和公式來指導(dǎo)生產(chǎn),尚需在實(shí)踐中摸索一套合適的凍干曲線來保證產(chǎn)品的質(zhì)量。